9月18日，被全世界公認(rèn)為最有希望的艾滋病疫苗——Ad5載體疫苗的臨床Ⅱb期試驗(yàn)宣告失敗。9月21日，這項(xiàng)試驗(yàn)被叫停，給整個(gè)艾滋病疫苗研究領(lǐng)域造成極大震撼。艾滋病疫苗研制之路還能不能繼續(xù)下去？是不是該考慮“偃旗息鼓”了？
10月13日下午，記者在北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院建院90周年學(xué)術(shù)報(bào)告會(huì)間隙，采訪了艾滋病“雞尾酒療法”發(fā)明人、美國(guó)洛克菲勒大學(xué)戴蒙德艾滋病研究中心主任、中國(guó)工程院外籍院士何大一教授，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院(北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院)艾滋病研究中心主任、國(guó)家“973”計(jì)劃艾滋病研究項(xiàng)目首席科學(xué)家張林琦教授。
他們都明確表示不會(huì)放棄對(duì)艾滋病疫苗的研究工作，因?yàn)榘滩∫呙缛匀皇侨祟?lèi)遏制艾滋病流行的最大希望。
疫苗試驗(yàn)失敗原因不明
9月21日出版的美國(guó)《科學(xué)》雜志稱(chēng)：“AIDS疫苗的研究遭到了一次致命的打擊”。就在9月18日，被廣泛寄予厚望的艾滋病候選疫苗——復(fù)制缺陷型Ad5腺病毒載體疫苗(簡(jiǎn)稱(chēng)Ad5載體疫苗)Ⅱb期臨床試驗(yàn)宣告失敗，因?yàn)閷?duì)其中期安全性數(shù)據(jù)分析顯示，該疫苗既不能保護(hù)志愿者免遭艾滋病病毒(HIV)的侵害，也不能降低感染者體內(nèi)的病毒載量。
該項(xiàng)試驗(yàn)的疫苗由Merck公司提供，由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院過(guò)敏癥和傳染病研究所、艾滋病疫苗試驗(yàn)聯(lián)盟及Merck公司三方合作進(jìn)行。自2004年11月開(kāi)始，來(lái)自南美和北美、加勒比海和澳大利亞高危人群的3000名HIV陰性的男女志愿者參與了這項(xiàng)名為“分步”(STEP)的臨床試驗(yàn)。
志愿者的年齡在18歲到45歲之間。試驗(yàn)前，這些志愿者都沒(méi)有感染HIV，但都是艾滋病的高危人群，包括同性戀者和性工作者。志愿者被分為兩組，其中一組注射艾滋病候選疫苗，一組注射安慰劑。共有1500名志愿者(其中絕大多數(shù)是男同性戀者)參加了該項(xiàng)試驗(yàn)，在至少接種了一次疫苗的741名志愿者中有24人被感染，而對(duì)照組762人中有21人被感染。更令人失望的是，兩組試驗(yàn)者體內(nèi)的病毒載量水平?jīng)]有什么區(qū)別。
研究人員曾對(duì)Ad5載體疫苗持樂(lè)觀態(tài)度，因?yàn)檫@種疫苗是用全新方法研制的。它不像絕大多數(shù)傳統(tǒng)疫苗那樣激活針對(duì)HIV的抗體，而是專(zhuān)門(mén)針對(duì)免疫系統(tǒng)里的殺傷T細(xì)胞反應(yīng)。希望能在HIV“落戶(hù)”之前就擊退它，或者即使能夠感染，至少能將感染者體內(nèi)的病毒載量控制在一定水平。之前在猴子身上已經(jīng)見(jiàn)到了很好的免疫效果。
何大一教授說(shuō)，“分步”試驗(yàn)為什么失敗，目前原因還不清楚，需要全面分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)后才能得出確切結(jié)論。這種疫苗是以腺病毒為載體把艾滋病毒的3個(gè)基因片斷帶進(jìn)人體。但是，對(duì)許多人來(lái)說(shuō)，他們有足夠強(qiáng)的針對(duì)腺病毒的預(yù)存免疫。因此，這會(huì)損害腺病毒載體，導(dǎo)致疫苗效力減弱。然而，即使是在該試驗(yàn)要求一半以上志愿者只有較低的腺病毒預(yù)存免疫的情況下，疫苗也沒(méi)有顯示出期望的效力。
在研疫苗設(shè)計(jì)思路大同小異
據(jù)張林琦介紹，目前世界范圍內(nèi)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的艾滋病疫苗有30余種，大多處在Ⅰ期至Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。疫苗的種類(lèi)包括腺病毒載體疫苗、痘病毒載體疫苗、DNA載體疫苗以及亞單位蛋白疫苗和亞單位肽疫苗等，其中多數(shù)疫苗的設(shè)計(jì)思路與Ad5載體疫苗大同小異。我國(guó)目前開(kāi)展的艾滋病疫苗策略，其中一部分也是誘導(dǎo)T細(xì)胞免疫。
國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家均指出，艾滋病疫苗研制自20世紀(jì)80年代中期啟動(dòng)，至今仍面臨諸多挑戰(zhàn)：艾滋病毒是一個(gè)“移動(dòng)的靶子”，無(wú)論是在感染個(gè)體內(nèi)，還是群體間都是高度變異的；30多種正在臨床試驗(yàn)的疫苗都不能誘導(dǎo)產(chǎn)生對(duì)世界范圍內(nèi)的艾滋病流行病毒毒株均攻擊有效的廣譜中和抗體；從人身上分離出來(lái)的艾滋病毒毒株不能感染動(dòng)物，因此到目前為止依然沒(méi)能找到理想的疫苗研制動(dòng)物模型；艾滋病病毒免疫與保護(hù)的相關(guān)性仍然不明確，因此疫苗研究領(lǐng)域缺乏一個(gè)有效的標(biāo)準(zhǔn)，來(lái)評(píng)判一種候選疫苗是否比另一種候選疫苗優(yōu)越……
何大一、張林琦說(shuō)，艾滋病疫苗研制難，關(guān)鍵是“艾滋病病毒非�！\’。艾滋病病毒抗體沒(méi)有辦法把病毒表面的蛋白抓牢，進(jìn)而干掉病毒”。他們認(rèn)為，Ad5載體疫苗的失敗，提示下一步重點(diǎn)應(yīng)放在誘導(dǎo)艾滋病病毒抗體產(chǎn)生的疫苗研制，或者誘導(dǎo)細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)與誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生兩種作用疊加的疫苗。
再難也要探索下去
9月27日，國(guó)際艾滋病疫苗行動(dòng)組織(IAVI)負(fù)責(zé)人SethBerkley通過(guò)《洛杉磯時(shí)報(bào)》發(fā)出呼吁：“疫苗仍然是我們逆轉(zhuǎn)艾滋病流行的最好希望，不能放棄艾滋病疫苗。”
SethBerkley說(shuō)，失敗是成功之母。Ad5載體疫苗試驗(yàn)結(jié)果給我們的教訓(xùn)需要一定的時(shí)間才能解釋?zhuān)窃囼?yàn)的取消遠(yuǎn)遠(yuǎn)不是終點(diǎn)。很多研究提示，人體免疫系統(tǒng)在對(duì)抗HIV上比我們初期認(rèn)為的要好。大多數(shù)感染者在發(fā)展為AIDS之前能抑制病毒很多年。少數(shù)人盡管反復(fù)暴露于艾滋病毒，但是他們從沒(méi)有感染過(guò)。還有一些人，雖然他們感染了HIV，但是并沒(méi)有發(fā)展為AIDS。如果弄清楚這些現(xiàn)象背后的機(jī)理，我們就能得到疫苗設(shè)計(jì)的思路和線索，來(lái)“裝備”免疫系統(tǒng)，對(duì)抗HIV的感染。
與治療藥物相比，疫苗的商業(yè)價(jià)值較低，因此投入艾滋病疫苗研制的主力，還是政府部門(mén)、高校和科研院所，公司參與進(jìn)來(lái)的很少，全球只有寥寥數(shù)家。但是，公司的參與的確促進(jìn)了研究進(jìn)程：迄今，全球共有兩個(gè)進(jìn)入大規(guī)模臨床功效試驗(yàn)的疫苗，它們均由政府部門(mén)、科研院所與公司合作研制。其中之一就是剛剛失敗的Ad5載體疫苗。Merck公司花了10年時(shí)間研制這種疫苗，原本對(duì)它抱有很高期望。專(zhuān)家分析，Ad5載體疫苗“廢了”之后，對(duì)醫(yī)藥行業(yè)投資艾滋病疫苗研制的行為可能會(huì)產(chǎn)生一定影響，但只是暫時(shí)性的。
何大一、張林琦表示，盡管應(yīng)對(duì)艾滋病毒/艾滋病的措施應(yīng)該是全方位的，包括教育、預(yù)防、治療和關(guān)懷等，但是研制一種安全、有效的預(yù)防性疫苗是終結(jié)該疾病流行的唯一有效途徑。艾滋病疫苗研制再難，也需要全世界科學(xué)家繼續(xù)探索下去。（王雪飛）
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